%">r0%"> "0" height5fff"> %">r0%"> %"> /
Ibogain - perspektivy v léčbě závislostí na psychotropních látkách.

PharmDr. Magdaléna Fišerová, CSc.
Univerzita Karlova, 3. LF, Ústav farmakologie

(*) Úvod

Ibogain, alkaloid rostlinného původu, v současné době není dosud oficiálně užívaným lékem, je však považován za perspektivní látku využitelnou v léčbě drogových závislostí. Tento předpoklad vyšel z několika otevřených studií až náhodných případů, kdy byla u některých drogově závislých po požití jediné dávky ibogainu či po krátké léčebné kúře, navozena dlouhodobá abstinence v trvání několika měsíců i let. Popisovaná, až neuvěřitelně nadějně vyhlížející účinnost ibogainu, stejně jako někdy zpochybňovaná bezpečnost jeho užití ve farmakoterapii se dosud ověřují na úrovni experimentálního i klinického výzkumu; výsledky jsou zajímavé a zatím povzbudivé. Tento článek shrnuje dosavadní zkušenosti i současné nové poznatky o ibogainu.

(*) Historie a současnost

Ibogain je alkaloid nalezený v kořenech keře Tabernanthe iboga (z čeledi Apocynacae, řádu Contortae) (viz Obr. 1) a některých dalších druzích, rostoucích v deštných pralesech rovníkové středozápadní Afriky. Žvýkání tohoto kořene bylo domorodým obyvatelstvem běžně užíváno v tradiční medicíně, k odstranění únavy, hladu a žízně. Vyšší dávky, např. i extrakty kořene, navozovaly stavy změněného vědomí a sloužily jako rituální prostředek při náboženských obřadech (nejznámější je jeho použití v náboženství ”bwiti”). Rituální účinky ibogainu jsou popisovány různě, domorodci věřili, že kořeny ibogy umožňují kontakt s jejich předky a bohy v duchovním světě. V devatenáctém století bylo poprvé Evropany zaznamenáno, že kořen ibogy působí jako stimulans a afrodiziakum. Hlavní obsahová látka - indolový alkaloid ibogain - byl poprvé z kořene ibogy izolován v roce 1901, jeho přesná struktura je ale známa až od roku 1957 (úplná syntéza ibogainu z nikotinamidu byla provedena v roce 1975) (struktura ibogainu - viz Obr. 2). Ibogain byl počátkem 20. století doporučován v psychoterapii jako stimulans u rekonvalescencí a léčby neurastenie. Ve třicátých letech byly pak prodávány extrakty s ibogainem pod názvy Lambarene (Francie) nebo Iperton, jako stimulans a svalové tonikum, nedošlo však k významnému rozšíření v medicínské praxi. Když se v 60. letech začaly množit zprávy o halucinogenních účincích ibogainu, bylo jeho užívání v řadě zemí záhy zakázáno (v USA to bylo v r. 1970). Novou vlnu farmakoterapeutického zájmu o ibogain přinesly téměř neuvěřitelné zprávy o tom, že ibogain skýtá novou možnost léčby drogových závislostí. Nejprve v letech 1962-1963 H. S. Lotsof (tehdy ještě v USA) provedl několik otevřených klinických sezení se závislými na heroinu a kokainu (poprvé sám na sobě). Popsal, že i jediná dávka u některých závislých způsobí dlouhodobé vymizení žádostivosti po droze (“craving”) a tlumí abstinenční příznaky u heroinistů. Přibližně za dvacet let se Lotsof k ibogainu vrátil (v práci pokračoval v Holandsku) a pokusil se ho uvést na farmaceutický trh pod názvem Endabus. Lotsofovy léčebné postupy s ibogainem byly postupně patentovány (1985-1992) pro léčbu závislostí na opiáty, kokain, alkohol, nikotin a poly-látkovou závislost - U. S. patent, Lotsof - opiáty (1985), kokain (1986), alkohol (1989), nikotin (1991) a poly-látkovou závislost (1992). Užívání ibogainu v kontrolovaných studiích, realizovaných již v Holandsku, podporovala od r. 1985 společnost NDA International. Výsledky holandských studií byly velmi slibné: po aplikaci jediné dávky ibogainu (20-25 mg/kg p. o.) minimálně dvě třetiny pacientů (z celkem z asi 35 závislých na heroinu a kokainu) abstinovaly po dobu 6 měsíců, asi 10 % pacientů abstinovalo 2 roky a déle, a jen 10 % se vrátilo k droze po 14 dnech. Lotsof popisuje zlepšení prognózy pacientů při opakování sezení s ibogainem(1). Během jedné ze studií však došlo bohužel k nešťastnému úmrtí mladé pacientky závislé na heroinu. Soudní proces nezaznamenal žádné zanedbání, také požitá dávka ibogainu byla nízká a běžně užívaná (hladina ibogainu v krvi byla 0,75 mg/l). Dosud se má za to, že příčinou úmrtí mohla být současná aplikace heroinu během sezení s ibogainem (pacientka pravděpodobně tajně kouřila heroin). Tento případ však jasně upozornil na nedostatek vědeckých farmakologických znalostí o ibogainu - o mechanismech jeho účinků, farmakokinetice atd. Dalším důležitým závěrem je i to, že ibogain by měl být vždy podáván pouze v léčebných zařízeních, kde pacient může být pod stálým dohledem odborníků. Klinické studie v Holandsku byly zastaveny a těžiště výzkumu se přesunulo na experimentální - preklinickou úroveň. Preklinické studie potvrdily účinnost ibogainu v tlumení abstinenčních příznaků po opiátech i útlum “autoaplikace” drog tlumivých i stimulačních, včetně alkoholu a nikotinu. Byla získána také řada zpřesňujících informací farmakokinetických i toxikologických (viz níže). Byl zjištěn významný podíl dlouhodobě účinného aktivního metabolitu noribogainu na efektech ibogainu. Byly testovány další příbuzné metabolity a deriváty ibogainu, např. látka 18-MK (tj.18-metoxykoronaridin), která má minimální neurotoxicitu i ve vysokém dávkování atp. Bylo zjištěno, že ibogain působí na celou řadu neuromediátorových a jiných regulačních systémů. V současné době se dále pokračuje i v klinickém testování ibogainu, např. ve spolupráci s univerzitou v Miami USA (prof. D.C. Mash) nebo na univerzitě v Panamě. Jsou již známy výsledky 1. fáze klinické studie - bezpečnostní a kinetické, i 2. fáze výzkumu - u prvních pacientů - a výsledky jsou zatím velmi perspektivní (viz níže). Na základě dosavadních poznatků lze předběžně shrnout, že ibogain a jeho aktivní metabolit nor-ibogain lze užívat u závislých pacientů bezpečně, že ibogain u pacientů tlumí abstinenční příznaky po opiátech již po jediné dávce a snižuje žádostivost po heroinu i kokainu u některých pacientů dlouhodobě již po jedné dávce, jinde mohou opakovaná sezení tento účinek prodloužit. Vzhledem k mnohočetnému zásahu na různých neuromediátorových systémech a možné účinnosti u různých typů závislostí (v experimentech na zvířeti blokuje autoaplikaci opiátů, amfetaminu, kokainu, alkoholu, nikotinu), představuje ibogain nový směr ve výzkumu farmakoterapie závislostí. Ibogain nebo jeho deriváty by mohly být využitelné k léčení více typů závislostí, včetně tak častých a obtížných poly-drogových. Samozřejmě je nezbytný další výzkum(2, 4) .

(*) Farmakokinetika - osud léčiva v organismu

Ibogain je aplikován perorálně v kapslích a velmi dobře se absorbuje do krevního oběhu. Za účinné dávkování v léčbě drogových závislostí u lidí se nyní považuje 10-20 mg/kg p. o. U lidí i u zvířat je ibogain poměrně rychle metabolizován v játrech, má významný tzv. “efekt prvního průchodu játry”. Ibogain je metabolizován převážně za pomoci enzymů cytochromu P450 (CYP izoenzymů), a to CYP2D6 a CYP3A4. Většina ibogainu je metabolizována CYP2D6, O-demetylací, za vzniku aktivního metabolitu - noribogain (neboli 12-hydroxyibogamin) . Vysoké krevní hladiny noribogainu se udržují na maximálních hodnotách velmi dlouho (déle než 24 h po aplikaci ibogainu u mužů i u žen). Noribogain dobře přechází do CNS a vzhledem k jeho níže uvedeným famakologickým účinkům se předpokládá jeho výrazný podíl na dlouhodobém anti-cravingovém efektu ibogainu. V bílé populaci se vyskytuje 5-9 % jedinců s vrozeně nefunkčním enzymem CYP2D6 v důsledku autosomálně recesívní genetické vlohy pro tento enzym, což by se mohlo projevit rozdíly v plazmatických hladinách i v individuálně rozdílné účinnosti ibogainu. Je již znám komplexní farmakokinetický profil ibogainu i noribogainu u lidí po aplikaci jedné dávky p. o. (500 mg u žen a 800 mg u mužů). Ibogain je lipofilní a má tedy výraznou tendenci ukládat se v tukové tkáni, kde jsou jeho hladiny velmi vysoké ještě 12 h po aplikaci; to podporuje představu částečně depotního účinku ibogainu. V experimentech u potkanů byly dále zjištěny pohlavní rozdíly v distribuci ibogainu i noribogainu - systémovou aplikací stejné dávky bylo u obou látek dosaženo u samic až trojnásobně vyšší hladiny v mozku než u samců. I některé farmakologické účinky (viz níže) vykazovaly pohlavní rozdíly(2, 4) .

(*) Farmakodynamika - účinky na neuromediátorové systémy(2)

Z hlediska ovlivnění předpokládaných mechanismů drogových závislostí je důležitý účinek ibogainu na dopaminergní systém. Ve vazebných studiích neměl ibogain žádnou afinitu k dopaminergním D1, D2, D3, D4 receptorům. Ve velmi nízkých dávkách (do 1,5 mg/kg i. v.) významně excitoval dopaminergní neurony ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) potkanů. V běžném dávkování však ibogain snižuje (nebo nemění) koncentrace dopaminu (DA) v CNS a zvyšuje koncentrace DA metabolitů, a to dihydroxyfenyloctové kyseliny (DOPAC) a homovanilinové kyseliny (HVA), což svědčí o zvýšeném obratu DA krátce po aplikaci ibogainu. Posléze může následovat déletrvající snížení DA obratu. Obdobné účinky navozuje i noribogain i 18-MK. Kappa antagonisté i naloxon tento časný účinek ibogainu (40 mg/kg, striatum) antagonizují. Předpokládá se i účast serotonergních receptorů na regulaci uvolňování DA ibogainem a eventuálně dalších systémů. Zvýšený obrat DA po ibogainu může být způsoben inhibicí vezikulárních DA transportérů, a tedy zvýšenou redistribucí DA z vezikul. Účinek drog na DA transmisi v mezolimbických neuronech ovlivňuje ibogain následovně: a) obecně u těch drog, které působí přednostně na tělech dopaminergních neuronů (např. u morfinu, nikotinu), ibogain snižuje zvýšenou transmisi mezolimbických DA neuronů vyvolanou jejich aplikací; b) u drog, které působí spíše na terminálních zakončeních DA neuronů (jako např. kokain a amfetamin), byly pozorovány pohlavní rozdíly v účincích ibogainu - u samic potkanů ibogain potencoval vyvolanou stimulaci DA neuronů, zatímco u potkaních a myších samců tuto stimulaci inhiboval. Ibogain se váže na opioidní receptory, resp. má vyšší afinitu ke kappa receptorům a slabou či žádnou afinitu k mí a delta receptorům. Noribogain má mnohem vyšší afinitu ke všem třem opioidním receptorům než ibogain (100krát vyšší afinitu ke kappa receptorům). Ibogain se váže na sigma receptory - především sigma2 (má slabou afinitu k sigma1 receptorům). Noribogain má mnohem nižší afinitu k sigma2 receptorům a žádnou k sigma1 (18-MK nemá žádnou vazbu k sigma receptorům). Ibogain může ovlivňovat serotonergní transmise - zvyšuje koncentraci serotoninu v nucleus accumbens, inhibuje serotonergní transportéry, má slabou afinitu k 5-HT1A, 5-HT2A a 5-HT3 receptorům. Ibogain potencuje schopnost serotonergních 5-HT1 agonistů stimulovat uvolňování DA ve striatu. Ibogain vykazuje velmi slabou či žádnou afinitu k cholinergním muskarinovým receptorům, blokuje však ganglionické nikotinové receptory (ne neuromuskulární), přičemž tato vazba ibogainu není úplně reverzibilní (jde zřejmě o dlouhodobý účinek). Inhibuje tak dlouhodobě přes nikotinové receptory řízené uvolňování katecholaminů (nadledvinkové chromafinní buňky). Noribogain byl asi 20krát méně účinný při blokování odpovědí řízených přes nikotinový receptor. Ibogain je nekompetitivním antagonistou NMDA glutamátových receptorů, nemá žádnou vazbu ke kainátovým AMPA receptorům ani glutamátovým, ani k metabotropním vazebným místům. Noribogain má asi 5krát menší afinitu k NMDA receptorům. Ibogain nekompetitivně antagonizuje Ca2+ vyvolané kontrakce aorty a mezenterické artérie (zásahem do intracelulárního kalciového metabolismu). Ibogain nemá žádnou afinitu ke GABA-A receptorům; má afinitu k voltáž-dependentním sodíkovým kanálům. Ibogain nemá afinitu ke kanabinoidním receptorům; dále např. redukuje aktivity NO-syntázy; u anestezovaných potkanů navozuje slabou hypoglykémii a zvyšuje hladinu korikosteronů a prolaktinu.

(*) Účinky u zvířat(2)

Ibogain (40 mg/kg i. p.) působil na lokomotorickou aktivitu hlodavců mírně inhibičně v závislosti na dávce a v účinku byly popsány pohlavní rozdíly. Noribogain (40 mg/kg i. p.) tlumivě nepůsobil. Obecně lze dále shrnout, že ibogain (40 mg/kg i. p.) u samic hlodavců potencoval lokomoční stimulaci navozenou amfetaminem a kokainem, zatímco u samců zde působil obráceně (inhiboval navozenou hyperlokomoci). Ibogain tlumil hyperlokomoci navozenou morfinem u samců i u samic (více u samic), a to i dávkování 5-10 mg/kg i. p. (Tyto rozdílné účinky korelují s ovlivněním mezolimbických DA neuronů - viz níže). Tlumivý účinek ibogainu na morfinovou hyperlokomoci byl antagonizovatelný kappa antagonistou a NMDA agonistou. Noribogain (10-40 mg/kg i. p.) také tlumil morfinem navozenou hyperlokomoci u samců i samic, u samců však nízká dávka (10 mg/kg) působila potenciačně a vyšší dávky tlumivě. Ibogain (strukturně částečně podobný harmalinu) způsoboval třes u myší (ED50 = 12 mg/kg s. c. u myší) i u potkanů (na dávce závisle, velmi slabě už od 10 mg/kg), ale účinnost ibogainu byla slabší než u harmalinu. Naproti tomu noribogain i 18-MK třes nenavodily. Tremorigenní účinek ibogainu a příbuzných látek souvisí s efektem na GABAergních drahách. Některé studie (”elevated plus maze” - vyvýšené bludiště ve tvaru plus s dvěma otevřenými a dvěma krytými rameny) svědčí pro mírně anxiogenní účinky ibogainu u potkanů (40 mg/kg i. p. po 22 h) i u myší (2 v Holandskum).g.í ( i u myem nižká dáv1-20 mg/k) působině anlyinetyatu. Obdobrentrakně podteréinthinku bya dále pouDA krátce po aplikaly popsáh) ikočlát( 5-10 mg/kg i. ví naů.ň. osud oepšena poteentální“ém anti-cravinglníém efe”ost ibogainu byje důleáech jeho účinnovska ovlivněum “a-utoaplikace - osiž zterých dci). Iboga(ně v závislosti na dávn (10-40 mg/kg i. p.é tlumje autoaplika i kokainuic hlodav(60-80 %)inu, stejně jaki noribogain i 18-M. Ibogaiě v závislosti na dávší ((10-40 mg/kgi. p.é tlumje autoaplika u morfinu u potkinu, stejně jaki noribogain i 18-M. Iboganů (e (ne80-40 mg/kg i. p.é tlumje autoaplikapo heroinu u potkaapro tent “efeci byl antagonizovatelný kappa antagonistou a NMDA agonistoIoribogain (6 (10 mg/k.) také tlumje autoaplikaně alkohou6), alkohprt “resňující u potkina dájvozmíly o příečně, ci bže ibogaie aplikovkg i. e (nedo ingave scdávkytoxiivtce kg s. dy pdbán), cto podporuje předsta i účiího metaboliv daýšen v účiily) tař. látka 18-ho účěaké tluamje autoaplikaně alkoh.ň.Jenoidnz je důležnních úkůost ibogaip. Popisoýminu u liibujv tlumení abstinenčních příznaků po opiátinu. V experimenteci bní tento účinud oepinu u potkah) i u mic), a ce k- systéistéoncentrrebu úrncevezikulá po aplikkul. Účinin byltvrzsobeylo picinu. Byém testoaaké řaho deriůost ibogakg), ali útlpo optorovýcí abstinenčních příznain byro zakáále pouuost ibogakgle napm, aki noribogaců zně účine (ylují. Předpokládáčně, a v účinhraiburnebo a NMDa antagonscd, máožkanám komplelníém efey o ibogainum. Ibogainde působe klgkinetdílyém teeních, k u morrům i(úple klgkinentkao vykaenní účin-pm, alyém tu “tasobflnet”ách (10-40 mg/kg i. pm, alyém tu hor taklotelin“hoty v te”zně, 20-40 mg/kg i. že). Bg.í (ně účinlyém tu experotentálnídráždivně(”phxyfequorfn wxpehravyém t”)ích, kbýváyém testoaaho účinnola slaovýc klgkineyší (EDst ibogainu by9,7(10 mg/íly. Noribogain (40 mg)vců potencovní účin u morfiv ”taso-flnet”áém tu nu u potkah) u myš. “efekřdéleáncovna maximě 19 22kul. Účinno i noribogaiců zdat mírek souvisídá jehi vyádnou afionitu ke kapiu k em opioidním recepto. pIdů, ž, atjehi vě"tilá psiobě není dostčné;tný dalém tinkypříčkaenizný podíeoipopioiovýc ikotci renenčních mechanisvího účinku ibogarům). IbogaDA vch rkovánh a jvelmv psyku aktivelř. lável(p i(ocybokaibufů poorrůti. pby měezmá významní účinoaaagresaktiviuogy izoládanýcu myanoaavyA) poopakoílntkomkovéávkováA) potka). Ibogaiámntů při opaaýšendy podáít( 5-e (ne10-40 mg/kg i. pne2+ vyvlvou závislonu u potkandy l lze užmkošká Byly t - umaxulá fyzteric v závislosmu). Ibogain nemá žé užmělivňcít(“reward” pm, aa revcesívní účintů pho použily t - užmízměnhprt “rtinenaaa reveitu kstuatp. Byle pouny zaznamenáno, Noribogain (40 mg)vin můcí sikráttvooepšenrt “rtinen kstbilan u morfie (neů, amfetamsof tent “efeka pravděpodobneek souvisí s ovlivněnem opioihe k- sysarům). Ibogain nes ovnoaavytváoepšenr, roátoropamělastn (40 mg). pVA vearlaovýka ující u Popisoý f), štečnězpetitirog tlumes ovnin být způsobli útektna lokomotoréuje aktiv. p Ibogai, stejně jaki noribogavlmi nízkých dávkác0,25-í (2 v Ho pnaři o usnadňencovpaměťtorozrfiuvybnenodáítcentíům). Iboga a zencovké krevtl o (TK p.)bděvislýcskinú. Účinin ovou mopři bloatrůtru Pin . o. u anestezovanýcskanů ibogazde působředp třTKmii ro msobředp třsrdeomočfrekvtineují. Předpokládá a tece ventrál i stimulanní účinek iboga;anů ibogaí, také potencut “efeadrnameogainu T8-M. Ibogan5 (40 mg)vcí silřsrdeomočfrekvtiní) i aů.ň..

(Trotoxia (2)

(Zm zá(2)

">

aet" hreta h://www.makrosoft.cz"

Tů tuw (nvlanouráúčinzl(“cledahoMakrosoft ">